Les métabolites du DHA impliqués dans l’immuno-résolution de l’inflammation

Objectif de cette étude*

Mettre en évidence le rôle pro-résolutif de l’inflammation de la résolvine D1 (RvD1) dans un modèle de péritonite murin.

*Recchiuti et al., FASEB, Juillet 20141

Ce qu’il faut retenir

Cette étude confirme que les dérivés des acides gras à longues chaines n-3 (omega-3) sont des molécules anti-inflammatoires importantes et des acteurs incontournables de la résolution de l’inflammation. En effet, les résultats de cette étude ont montré dans un modèle murin de péritonite (« gold-standard » pour étudier l’inflammation aigüe) qu’une des molécules dérivées du DHA, la résolvine D1, permet de favoriser la résolution de l’inflammation en modulant notamment le recrutement des cellules immunitaires.

Le point de vue de l’expert (Amandine Brochot, Dr ès sciences, Larena Santé)

Si la preuve en était encore nécessaire, cette étude confirme le rôle anti-inflammatoire des omega-3. L’originalité des résultats ne réside non pas sur ce lieu commun mais sur la preuve que certains métabolites issus des omega-3, les médiateurs lipidiques pro-résolutifs spécialisés (SPM), favorisent la résolution l’inflammation. Quelle différence entre anti-inflammatoire et pro-résolutif me direz-vous : la dualité d’action. Ces pro-résolvines sont à la fois capable de réduire l’intensité de l’inflammation mais également d’accélérer le retour à un état d’homéostasie.

Le contexte

Le décours d’une réponse inflammatoire aigüe se caractérise par une première étape d’initiation se divisant en une phase précoce puis une phase tardive. Le processus inflammatoire se termine par la résolution. Une inflammation excessive, faisant le lit d’une inflammation chronique, est souvent un élément fédérateur de nombreuses maladies chroniques (maladies vasculaires, syndrome métabolique et maladies neurologiques) dont l’issue est la mise en place d’une fibrose (Figure 1).

Figure1RSVresolvines800px

Figure 1 | Évolutions de l’inflammation aiguë.

Récemment, des médiateurs lipidiques issus des oméga-3 à longue chaine et ayant une capacité de résolution de l’inflammation ont été identifiés. Cette étude visait à mieux comprendre les points de régulation endogène de la réponse inflammatoire, apportant de nouveaux éléments sur la pathogenèse des maladies inflammatoires. L’utilisation de molécules issues des oméga-3 capables de restaurer ce processus constitue à ce titre une approche nutritionnelle prometteuse et récemment investiguée.

Méthodologie de l’étude

Dans cette étude, les auteurs ont mimé chez la souris une inflammation aigüe en induisant une péritonite par injection de zymosan à la dose de 1 mg. Puis, à différentes phases de la réponse inflammatoire, précoce (15 min avant l’induction de la péritonite) ou au pic inflammatoire (6h après l’injection de zymosan), les souris recevaient per os la résolvine D1 (Rvd1, 1, 10 ou 100 ng). Dans une deuxième série d’expérimentations, les auteurs ont induit une péritonite sévère en injectant 10 mg de zymosan suivi d’une administration de RvD1 24h plus tard (100 ng) mimant ainsi une inflammation avec résolution retardée. Un lot de souris ne recevant pas de RvD1 mais une solution saline (véhicule) a servi de groupe contrôle.

La cinétique de la réponse inflammatoire, sa résolution, le recrutement des cellules immunitaires ainsi que des modifications de l’expression des gènes dans les macrophages ont été étudiés.

Résultats

Phase précoce de l’inflammation (RvD1 administrée 15 min avant le zymosan) : une diminution significative dose-dépendante de l’infiltration des leucocytes comprise entre 40 et 62%, des poly-morphonucléaires (PMN) comprise entre 50 et 66% et une diminution de 30% des niveaux de TNF-a (p=0.025) ont été observées dans le groupe résolvine D1 (RvD1) comparativement au groupe contrôle. Les auteurs ont également évalué, au niveau du péritoine, le niveau maximum d’infiltration des PMN (Y50) et le temps nécessaire pour le faire diminuer de moitié (T50). A la dose de 100 ng, le Y50 était diminué de 50% dans le groupe traité comparativement au groupe contrôle : Y50 = 8,9 x 106 versus 17,4 x 106. De plus, le T50 était diminué de 3h dans le groupe RvD1 par rapport aux souris non traitées : 7h versus 10h (Figure 2).

Figure2RSVresolvines

Figure 2 | Diminution dose-dépendante des leucocytes (A) et des polymorphonucléaires (PMN, B) dans l’exsudat péritonéal de souris ayant reçu la RvD1 15 minutes avant l’injection de zymosan (1mg/souris). Les cellules de l’exsudat ont été comptées et analysées 3h après l’injection de zymosan. Les résultats sont représentés sous la forme : moyenne ± SEM.  *p <0.05, †p <0.001, ‡p <0.001 vs. zymosan.

Pic inflammatoire (Rvd1 administrée 6h après le zymosan) : une diminution significative de l’infiltration des PMN et de la durée de la résolution de l’inflammation (2,5h vs. 4h) a de nouveau été mise en évidence dans le groupe RvD1 comparativement au groupe contrôle. De plus, des analyses réalisées 24h après l’induction de la péritonite ont permis de montrer que la RvD1 était capable de favoriser le recrutement spécifique des macrophages et de diminuer celui des leucocytes. Au sein de ces macrophages, il a été montré que la RvD1 était capable d’agir sur des mécanismes épigénétiques qui contrôlent la transcription de certains gènes impliqués dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.

Résolution retardée de l’inflammation (RvD1 administrée 24h après le zymosan) : une diminution de de 70% de l’infiltration des PMN 48h après l’induction de la péritonite (p < 0.05) a été observée. De plus, la résolution de l’inflammation a été initiée dès 17h après l’administration de RvD1 (p < 0.006). Chez le groupe contrôle, cette résolution n’a pas pu se mettre en place en raison d’une inflammation trop importante induite par le zymosan (Figure 3).

Figure3RSVresolvines

Figure 3 | Diminution de l’infiltration des PMN par la RvD1 en faveur de la résolution de l’inflammation au cours d’une péritonite sévère. Les résultats sont représentés sont la forme moyenne ± SEM.  *p <0.05, vs. zymosan.

CONCLUSION

Ces expérimentations ont permis de mettre en évidence que la RvD1 permettait de réduire la durée des phases précoce et retardée de l’inflammation aigüe, de réduire le temps requis pour initier la résolution de l’inflammation et d’inverser les effets délétères d’une inflammation retardée. Ces résultats semblent intéressants en pratique puisqu’une des cibles de l’aspirine est la même enzyme que celle impliquée dans la synthèse de RvD1. En effet, une partie des résolvines sont synthétisées via la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), enzyme cible de l’aspirine. Des études préliminaires ont montré que l’administration d’aspirine et de DHA chez l’animal permettait de produire une RvD1 avec une structure chimique proche, ayant les mêmes activités anti-inflammatoires et pro-résolutives que la RvD1 produite naturellement au cours de l’inflammation(2) et que l’analogue testé dans cette étude.

1. Recchiuti A. et al. Immunoresolving actions of oral resolvin D1 include selective regulation of the transcription machinery in resolution-phase mouse macrophages, Faseb 2014 ; J 28, 3090-3102.
2. Serhan C.N. et al. Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals, J Exp Med 2002 ; 196, 1025-1037.

> Téléchargez l’intégralité du ConneXience n°17 – Septembre 2014

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